Francesco lernte und arbeitete zunächst in der Werkstatt seines dreizehn Jahre älteren Bruders Antonio (1699–1760), der nach dem Tod des Vaters 1716 dessen Werkstatt übernommen hatte. Enge Beziehungen bestanden auch zu Giambattista Tiepolo, der sich 1719 mit Francescos Schwester Cecilia verheiratete. Ein großes Vorbild war Sebastiano Ricci, dessen Stil ihm sein Bruder vermittelte. Als Historienmaler ausgebildet, spezialisierte sich Francesco später zunehmend auf Veduten. Die ersten orientierten sich an Canaletto, von dem er sich dann mit dem Auftrag des Zyklus der zwölf fürstlichen Feste zu Ehren des Dogen Alvise IV. Mocenigo (1770–1775) löste. 1782 wurde er beauftragt, die Festlichkeiten anlässlich des Besuches der „Conti del Nord“, d. h. des Großfürsten Pawel und der Großfürstin Maria Fjodorowna von Russland, des späteren Zarenpaars, in Bildern festzuhalten, wie auch den Besuch von Papst Pius VI. in Venedig zu dokumentieren. In den letzten Jahren schuf er neben Veduten vor allem Landschaften und Capricci mit Gebäuden und Ruinen an der Lagune. Lange Zeit kannte man Francesco Guardi nur als Maler von Veduten und Capricci. Als Historienmaler entdeckte man ihn dagegen erst im 20. Jahrhundert. Mittlerweile wird ihm eine große Anzahl an figürlichen Darstellungen größtenteils religiösen Inhalts zugeschrieben. Auch unter seinen mehrheitlich im Museo Correr in Venedig aufbewahrten Zeichnungen befinden sich neben architektonischen Veduten und Capricci zahlreiche figürliche Szenen, von denen sich viele Gemälden zuordnen lassen.
