Die Lehre bei Simon Vouet und eine langjährige Mitarbeit in dessen Werkstatt sind der wesentliche Ausgangspunkt für Le Sueurs künstlerische Karriere, die sich ohne einen Italienaufenthalt nur in Paris vollzog.
Eine für Teppiche bestimmte Bildfolge zum Thema der „Hypnerotomachia Poliphili“ um 1636-38 verdeutlicht die Nähe beider Künstler, zugleich aber auch die Ablösung Le Sueurs vom Älteren. Seine weiteren Arbeiten sind durch das Vorbild Poussins und Raphaels geprägt und führen zu einem Klassizismus eigener Art, der den allgemeinen Neigungen dieser Zeit sehr entgegenkam. „Raphael de la France“ genannt, gewann Le Sueur in der kurzen Zeitspanne seines Lebens hohes Ansehen, das bis ins späte 18. Jahrhundert andauerte. Gerade die damals so geschätzten Eigenschaften, die Verbindung eines Klassizismus mit an Sentimentalität grenzender Empfindsamkeit, waren die Ursache, dass Le Sueur während des späten 19. und frühen 20. Jahrhunderts in Vergessenheit geriet. Erst das neu erwachte Interesse der heutigen Kunstgeschichte an Klassizismus brachte ihm wieder Aufmerksamkeit.
Von den großen Gemälden, vor allem Altarbildern, abgesehen, ist Le Sueurs Name besonders mit folgenden Bildzyklen verbunden: dem „Cabinet de l’Amour“ 1646-48 und dem „Salon des Muses“ 1652–55, beide ursprünglich im Hôtel Lambert (Île Saint-Louis), und vor allem der 23-teiligen Folge des Lebens des Heiligen Bruno 1645–48 für die Kartäuser im Quartier du Luxembourg (heute Musée du Louvre). Seinem Können und Ansehen entsprechend, gehörte Le Sueur 1648 zu den Gründungsmitgliedern der Pariser Akademie.
Die ästhetische Qualität der Zeichnungen Le Sueurs und die sorgfältige Vorbereitung seiner Gemälde sind der Grund der zahlenmäßig umfangreichen Überlieferung und ihrer vom Zeitgeschmack weitgehend unabhängigen Wertschätzung.
