Nur wenige biographische Informationen zu Altobello Meloni sind bekannt; weder sein Geburts- noch sein Todesdatum sind sicher überliefert, und entsprechend problematisch ist auch die Rekonstruktion seines Œuvre. Urkundlich gesichert sind allein zwei Gruppen von Fresken, die der Künstler in den Jahren 1517 und 1518 im Dom zu Cremona ausgeführt hat: Im Dezember 1516 erhielt er den Auftrag zur Darstellung der Flucht nach Ägypten und des Bethlehemitischen Kindermordes. Beide Gemälde waren vor dem 15. August 1517 vollendet. Der Auftrag für die zweite Freskokampagne erging am 13. März 1518 und umfasste mit Fußwaschung, Abendmahl, Gebet am Ölberg, Gefangennahme und Christus vor Kaiphas eine Reihe von Passionsszenen. Vor allem in den beiden zuvor entstandenen Darstellungen aus der Jugendgeschichte Christi zeigt sich die Verbindung von Einflüssen venezianischer und deutscher Kunst, außerdem die Einwirkung von Werken Romaninos. Als dessen Schüler bezeichnete übrigens der venezianische Sammler und Humanist Marcantonio Michiel unseren Künstler, als er in seinen zwischen 1521 und 1543 zusammengetragenen Notizen eine - verschollene - ganzfigurige Darstellung der Lukrezia beschrieb, die sich seinerzeit im Besitz des Priors von S. Antonio in Padua befand.
Altobellos ausdrucksstarke Kunst scheint eine Reaktion auf die von den Idealen der Hochrenaissance geprägten Werke der älteren lokalen Künstlergeneration um Boccaccio Boccaccino und Tommaso Aleni gewesen zu sein. Der venezianische Maler Marco Marziale, der von 1500 bis 1507 in Cremona lebte, dürfte vor allem für die anfängliche Vermittlung der Kenntnis venezianischer wie deutscher Kunst verantwortlich gewesen sein: Giorgione und Tizian sowie Dürer sind in diesem Zusammenhang zu nennen.
Der Einfluss des mutmaßlichen Lehrers Romanino wird die Wirkung der Kunst Tizians im zweiten Jahrzehnt des 16. Jahrhunderts noch gesteigert haben. Schon Altobellos Cremoneser Fresken zeigen seinen expressiven Einsatz von Licht und Schatten, der sich in den zwanziger Jahren noch steigerte und der den Proto-Caravaggismus der Künstlerfamilie Campi vorwegzunehmen scheint. Doch angesichts der Ungewissheit über Altobello Melonis Lebensumstände und -dauer ist insbesondere die Zuschreibung von Werken, die in den späten 1520er, den 1530er oder in den frühen 1540er Jahren entstanden sein sollen, nicht unproblematisch. Bei diesen Arbeiten soll der Einfluss Romaninos dem des Giulio Romano gewichen sein, der seit 1524 in Mantua arbeitete.
